L’empatia del ricercatore (parte 1)

Il Professor Croce era solito dire che gli esperimenti su animali sono più simili alla “plastilina” che alla scienza: essi, infatti, possono offrire praticamente qualsiasi risposta si desideri, basta scegliere la specie o la razza animale “giuste”. Oggi esistono circa 250 differenti razze di ratti e topi tra cui scegliere. Molte delle sostanze chimiche dannose presenti nel cibo che mangiamo e nell’ambiente si devono ai test su animali che le hanno date per innocue. Se vogliamo proteggere i nostri figli e l’ambiente dobbiamo, invece, usare cellule umane e metodi basati sull’uomo. E’ arrivato il momento di fare scienza di buona qualità. Dr Andre Menache, Equivita


Di recente ho assistito ad una presentazione sui neuroni specchio come spiegazione fornita dalle neuroscienze sull’esistenza dell’empatia.

Alla relatrice, psicologa,  è stata posta infine la domanda “Che cosa accade all’empatia del ricercatore, mentre conduce le sue indagini?” . La risposta è stata banale e fuorviante ma la ben più acuta  domanda mi ha dato lo stimolo, una volta tornata a casa,  ad acquisire elementi utili a riflettere seriamente su una questione ineludibile dal momento che i farmaci sono ormai tutti prodotti sulla base di modelli animali.

Io, in particolare, assumo un farmaco – la fluoxetina – che rientra fra i primi farmaci prodotti attraverso una progettazione razionale e non scoperti per caso. Dunque farmaci che hanno subito il protocollo della sperimentazione animale.

In questo primo post, grazie all’articolo “Are Animal Models Relevant in Modern Psychiatrydi Andre Menache cerco di tradurre e riassumere alcuni dati di partenza, utili come base per cominciare a ragionare seriamente e scientificamente – se non si vuole scadere nella banalità di risposte tipo   “se mi si chiedete quanti topolini sono disposta a sacrificare per salvare un bambino, direi  TUTTI!”

test-nuoto-forzato L'empatia del ricercatore (parte 1)

 

Sapevo già, grazie al compianto Pietro Croce, che la vivisezione poggia su un errore metodologico, ossia considerare i risultati ottenuti su una specie animale validi per un’altra specie, compresa quella umana (ogni specie animale possiede una propria anatomia, fisiologia, biochimica, genetica). Sapevo che l’errore ulteriore è confondere i concetti di sintomo e di sindrome, ma non avevo mai davvero approfondito l’utilizzo dei modelli animali in Psichiatria.

Non essendo in grado di creare un modello chiaro ed esauriente delle sindromi psichiche umane, i ricercatori hanno creato negli anni grossolani modelli animali dei sintomi umani, artificiosi e irrazionali (ad esempio per la schizofrenia o i disturbi d’ansia). I vivisettori inducono negli animali modificazioni comportamentali agendo sull’ambiente, oppure somministrando loro sostanze chimiche.  Ma da dove nascono questi studi?

Alla fine dell’800 sono state gettate le basi per lo studio della fisiologia comparata tra animali e umani. Mezzo secolo dopo, il modello animale fu introdotto nelle scienze comportamentali (Pavlov,  Watson e Skinner). Successivamente, il modello animale è stato utilizzato per studiare condizioni che vanno dalla privazione materna alla depressione e all’incompetenza appresa (come non ricordare con rabbia Seligman che sottoponeva gli animali ripetutamente a scosse elettrica?).

Poi sono stati utilizzati per provare i farmaci, ma non subito…la maggior parte dei primi farmaci psichiatrici infatti sono stati scoperti per caso e non attraverso l’uso di modelli animali. L’isoniazide, originariamente utilizzata per il trattamento della tubercolosi, commercializzata come primo antidepressivo nel 1957; la clorpromazina, originariamente utilizzata come coadiuvante anestetico in un ospedale di Parigi nel 1952, fu scoperta da un chirurgo militare più tardi nello stesso anno. Le fenotiazine provengono  dalla ricerca sui pre-anestetici. La prima benzodiazepina, clordiazepossido (Librium), fu scoperta per caso nel 1955. I primi studi sulle benzodiazepine furono tentativi infruttuosi di trattare pazienti con schizofrenia

Contrariamente alle scoperte fatte attraverso l’osservazione casuale, i nuovi farmaci psicotropi, come gli SSRI, sono stati scoperti attraverso il processo di progettazione razionale dei farmaci. Cinque SSRI (citalopram, fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina, sertralina) sono stati prodotti indipendentemente da 5 diverse società. La progettazione razionale dei farmaci rimane la principale forza motrice dietro lo sviluppo dei moderni farmaci psichiatrici.

Animali come sistemi modello in psichiatria

Dalla metà del 20 ° secolo, i ricercatori hanno progettato in laboratorio modelli animali di stress, ansia, depressione e condizioni ossessivo-compulsive per sviluppare, testare e validare farmaci per trattare i disturbi umani. Ratti e topi sono più comunemente usati in specifici test comportamentali, come il test della disperazione, il test della sospensione della coda e il test in campo aperto.

Gli attuali modelli animali di condizioni psichiatriche umane devono affrontare gli stessi limiti metodologici di 30 anni fa. Secondo Beach : La validità della generalizzazione interspecifica non può mai superare l’affidabilità dell’analisi intraspecifica; e il secondo è un antecedente indispensabile del primo. . . . Un confronto significativo di un particolare tipo di comportamento in due specie diverse è impossibile a meno che e fino a quando il comportamento non sia stato adeguatamente analizzato in ciascuna specie da solo.

Questa ipotesi è subordinata all’esistenza (o disponibilità) di modelli animali per imitare con precisione le condizioni psichiatriche umane. In realtà, la stragrande maggioranza dei disturbi mentali riconosciuti dal DSM, la Classificazione statistica internazionale delle malattie e i relativi problemi di salute (pubblicati dall’Organizzazione mondiale della sanità) e l’American Psychiatric Association non hanno una controparte negli animali da laboratorio. Per quelle condizioni umane che si ritiene abbiano omologhi animali, esistono spesso meccanismi causali critici che differiscono tra uomo e animale, il che solleva questioni metodologiche sulla solidità e la pertinenza di questi modelli animali.

A causa della natura multifattoriale di condizioni come la depressione e l’ansia e le ambiguità insite nella diagnosi e nel trattamento psichiatrici, l’uso di modelli animali in psichiatria presenta sfide uniche, a differenza di quelle riscontrate in altre discipline mediche. Nella maggior parte dei casi, i modelli animali rappresentano un compromesso perché la causa e il meccanismo della condizione umana oggetto di indagine potrebbero non essere completamente compresi. Inoltre, i ricercatori stanno utilizzando un sistema relativamente semplice (attivazione o inattivazione del recettore) per rappresentare un sistema più complesso e meno facilmente studiato (disturbi mentali umani). Mentre si possono trovare esempi per dimostrare le modalità di azione comuni e conservate delle sostanze chimiche dei neurotrasmettitori negli organismi filogeneticamente remoti, questo approccio ha i suoi limiti nello studio di sistemi complessi, come il sistema nervoso centrale umano.Secondo il biologo molecolare Marc van Regenmortel  :

Il metodo riduzionista di dissezionare i sistemi biologici nelle loro parti costituenti è stato efficace nello spiegare le basi chimiche di numerosi processi viventi. Tuttavia, molti biologi ora si rendono conto che questo approccio ha raggiunto il suo limite. I sistemi biologici sono estremamente complessi e hanno proprietà emergenti che non possono essere spiegate, o nemmeno previste, studiando le loro singole parti. L’approccio riduzionista, sebbene efficace nei primi tempi della biologia molecolare, sottostima questa complessità e ha quindi un’influenza sempre più dannosa su molte aree della ricerca biomedica, tra cui la scoperta di farmaci e lo sviluppo di vaccini.

I modelli animali, in generale, non sono stati sottoposti ai rigori della medicina basata sull’evidenza. Sono state condotte poche revisioni sistematiche o meta-analisi per confrontare i risultati del trattamento negli animali da laboratorio con i risultati degli studi clinici. Nel complesso, il modello animale ha funzionato male come modalità predittiva del risultato umano in queste revisioni. 

Esempi di modelli animali in psichiatria

La disperazione comportamentale . Il modello di disperazione comportamentale è comunemente usato per selezionare candidati antidepressivi. Come altri TCA, l’imipramina è stata vagliata utilizzando il test di nuoto forzato (NdT. Attenzione! Questo video è molto duro da vedere, il topolino prova terrore vero). In questo test, l’animale (un topo o un topo) viene posto in un contenitore con acqua fredda ed è costretto a nuotare fino allo sfinimento; viene quindi brevemente estratto dall’acqua. Questo si ripete fino a quando l’animale raggiunge uno stato di impotenza e smette di nuotare. Sebbene il tempo di immobilità sia ridotto da agenti antidepressivi come l’imipramina, sono state riportate differenze significative.

Il test di nuoto forzato di Porsolt è stato criticato in base al fatto che lo stato di impotenza è più una strategia di sopravvivenza che un senso di “disperazione”. La maggiore immobilità dimostra semplicemente un adattamento comportamentale positivo, in cui l’animale ha imparato che non può sfuggire e sta conservando energia fino a quando non viene rimosso dall’acqua. Inoltre, mentre è stato riportato che il test distingue antidepressivi e neurolettici dagli ansiolitici, sono stati segnalati falsi positivi per un certo numero di altri composti, tra cui stimolanti, convulsivi, anticolinergici, pentobarbital e oppiacei.

Dermatite acrale da leccamento nel cane . Questo è considerato da alcuni ricercatori un modello animale adatto per lo studio del disturbo ossessivo-compulsivo (DOC) negli esseri umani. Tuttavia, la maggior parte dei casi di dermatitenegli animali ha una causa allergica sottostante; se l’allergene viene eliminato, la condizione si risolve. Nell’uomo, il disturbo ossessivo compulsivo è un disturbo d’ansia caratterizzato da pensieri intrusivi, non correlato alle allergie. Sebbene il trattamento con SSRI possa essere efficace sia per la dermatite negli animali sia per il disturbo ossessivo-compulsivo nell’uomo a causa della risposta condivisa del neurotrasmettitore, ciò non conferisce omologia al modello animale. Secondo Nonneman e Woodruff, “Se ogni aspetto è completamente isomorfo tra il modello animale e la condizione umana, compresi causa e meccanismo, allora il modello è omologo“. Chiaramente, il modello del cane OCD non soddisfa questi criteri. Inoltre, il modello del cane ignora l’esistenza di un componente genetico e la presenza di comorbidità, che si ritiene svolgano un ruolo importante nel disturbo ossessivo compulsivo umano.

Topi transgenici e studio di endofenotipi simil-ansia. Umani e topi condividono circa il 97% del loro DNA funzionante e circa 24.000 geni per cellula del corpo.  Alla luce di questi fatti, gli scienziati hanno rivolto la loro attenzione allo studio dei modelli di espressione genica differenziale nei topi geneticamente modificati per studiare l’ansia attraverso il sistema ormonale che rilascia corticotropina, il sistema serotoninico e il sistema GABA. Tuttavia, poiché i geni lavorano in reti e gli animali sono esempi di sistemi complessi, piccoli cambiamenti a livello genico possono avere conseguenze importanti per l’individuo. Pertanto, è irrilevante indicare somiglianze osservate nella composizione genetica (compresi i transgeni) tra le specie, poiché i dettagli delle differenze sono nelle interazioni tra geni conservati, non nei geni stessi.

Come Hirst e colleghi  hanno dimostrato nell’esempio del sistema serotoninergico, è improbabile che topi knockout (NdT: un topo knockout è un topo geneticamente modificato in cui i ricercatori hanno inattivato o ‘eliminato’ un gene esistente sostituendolo o distruggendolo con un pezzo artificiale di DNA) saranno utili per convalidare il recettore della serotonina di tipo 6 come bersaglio terapeutico a causa delle differenze inaspettate tra le specie nella distribuzione regionale e farmacologica dei recettori. È ora evidente che lievi variazioni nelle sequenze di roditori e aminoacidi umani possono portare a differenze inaspettatamente grandi nella farmacologia dei recettori, con effetti potenzialmente disastrosi per lo sviluppo di farmaci. Ciò che non è stato chiaramente documentato fino allo studio di Hirst e colleghi è che i recettori del topo potrebbero essere significativamente diversi dai recettori per ratti.

Ruolo dei primati non umani nella ricerca psichiatrica e neurologica. L’uso di primati non umani da parte di Harlow e dei suoi collaboratori per dimostrare gli effetti della deprivazione materna è stato ben documentato. In esperimenti condotti tra il 1957 e il 1963, hanno allontanato le giovani scimmie Rhesus  dalle loro madri e hanno osservato gli effetti dell’isolamento sociale parziale e totale. Alcune scimmie sono state tenute in isolamento per un massimo di 15 anni. Questi studi sono stati criticati su basi sia etiche che metodologiche.

La diagnosi di “depressione” in una scimmia è in contrasto con il successo del processo in corso di chiarimento delle diagnosi psichiatriche utilizzando i criteri del DSM. Non è possibile accertare sentimenti di inutilità e senso di colpa eccessivo, indecisione e pensieri di morte dalle osservazioni delle scimmie.  Lo studente di Harlow, Stephen Suomi, divenne più avveduto nel 1995, quando si riferì con attenzione alla condizione nelle scimmie come “qualcosa di equivalente alla depressione” piuttosto che “depressione”.

Esistono numerose differenze nell’anatomia e nella fisiologia del sistema nervoso centrale nelle scimmie e nell’uomo, incluse differenze nelle posizioni delle aree specializzate nel cervello. L’area visiva rappresenta il 10% della corteccia totale nella scimmia ma solo il 3% nell’uomo e le aree visive anatomicamente corrispondenti nelle scimmie e nell’uomo possono svolgere funzioni molto diverse. L’architettura e la fisiologia del cervello umano sono molto più complesse di quella del cervello di scimmia. Un’indicazione di ciò è il tempo che impiega il cervello a svilupparsi nella sua fase principale: 136 giorni per le scimmie e 470 giorni per gli umani. Altre differenze significative includono il numero di sinapsi che un neurone umano produce (tra 7000 e 10.000) rispetto al numero che produce un neurone scimmia rhesus (tra il 2000 e il 6000) e l’espressione di almeno 91 geni coinvolti in una varietà di meccanismi neurali che differiscono tra scimmie e umani.  Secondo Kreiman e al. :

Anche se l’ippocampo sembra essere una delle aree più conservate del cervello (la più simile tra i mammiferi), ci sono ancora differenze considerevoli. La distribuzione dei recettori dei neurotrasmettitori varia ampiamente tra le specie. Ad esempio, c’è un piccolo strato aggiuntivo di recettori kainati (NdT recettori dell’acido kainico), sono recettori ionotropi ad alta densità nella parte più profonda dello strato molecolare dell’ippocampo nella scimmia, ma non nell’uomo. I recettori inibitori del GABA A si trovano ad alta densità nella regione dell’ippocampo CA 1 umano, ma non nella stessa regione nelle scimmie. Questi risultati dimostrano notevoli cambiamenti nella distribuzione regionale e laminare di importanti molecole di segnalazione in una regione cerebrale conservatrice altrimenti evolutiva.

La validità del modello animale nella tossicologia normativa

Da un punto di vista normativo, i farmaci psichiatrici devono essere sottoposti a test sugli animali per dimostrare sicurezza ed efficacia. La sicurezza si riferisce ai test di tossicità, che richiedono che una specie di roditore (di solito un ratto) e una specie di non roditore (di solito un cane) siano sottoposti a esposizione a dose singola (acuta), a dose ripetuta e a lungo termine a un composto candidato . La dose tossica acuta (LD50) è la dose letale mediana di un composto necessario per uccidere il 50% di un gruppo di animali da test. Le esposizioni a dosi ripetute di solito richiedono studi da 14 a 28 giorni, mentre l’esposizione a lungo termine richiede fino a 90 giorni nel ratto e fino a 12 mesi nel cane. Variazioni significative nel profilo di tossicità di un composto in esame possono verificarsi a causa delle differenze tra le specie in termini di assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione (ADME).

I dati sull’overdose letale umana sono compilati dai centri nazionali d’informazione sui veleni. Questi sono dati empirici ottenuti da avvelenamento e overdose accidentali o intenzionali umani (A. Vale, comunicazione personale, 2009). Il sovradosaggio letale nell’uomo non può essere previsto dai valori LD50 degli animali. In effetti, gli studi sugli animali sono scarsi fattori predittivi del risultato umano rispetto alla tossicità dei farmaci.  L’uso della correlazione retrospettiva è spesso inavvertitamente confuso con la previsione .

Uno studio classico di Olson e colleghi  ha esaminato la concordanza tra eventi avversi osservati nell’uomo e dati ottenuti da studi preclinici di tossicità animale. Mentre questo studio misurava la sensibilità, ignorava la specificità; pertanto, le sue conclusioni sono in gran parte irrilevanti per il grande dibattito sulle previsioni. Sebbene questo studio sia stato citato a supporto dell’uso di animali come modalità predittiva, Olson ha  dichiarato che “questo studio non ha tentato di valutare la prevedibilità dei dati sperimentali preclinici sull’uomo”.

Oltre alle sfide presentate dalle differenze nell’ADME (NdT Assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione) tra le specie, altre variabili possono influenzare il risultato degli studi sugli animali. L’ambiente di laboratorio è intrinsecamente stressante per gli animali. Oltre all’alloggiamento in gabbia, che fornisce poco o nessun arricchimento ambientale, anche le procedure di routine possono portare a cambiamenti significativi nei parametri fisiologici correlati allo stress (ad esempio, concentrazioni sieriche o plasmatiche di corticosterone o glucosio, frequenza cardiaca e pressione sanguigna). Sebbene questi cambiamenti non possano essere considerati molto significativi rispetto ai test di routine sui farmaci, non si può dire lo stesso dei farmaci specificamente progettati per trattare lo stress e condizioni simili. Secondo Zinberg e Robertson, la differenza tra l’ambiente naturale di un animale e un ambiente di laboratorio artificiale non può essere sottovalutata; può produrre importanti effetti farmacologici. Variabili come l’alloggiamento di gruppo rispetto all’alloggio singolo, il tipo di lettiera, il ciclo luce-buio e la manipolazione da parte dell’uomo possono influenzare il risultato di uno studio.

Psichiatria basata sull’evidenza

La medicina basata sull’evidenza mira ad applicare le migliori prove disponibili acquisite dal metodo scientifico al processo decisionale clinico. La ricerca clinica è la base solida della medicina, mentre la teoria biologica è una sovrastruttura necessaria ma mutevole.  In un’era del genoma umano e delle tecniche avanzate di screening non invasivo, è forse opportuno esaminare la rilevanza del modello animale nella moderna psichiatria. Ciò diventa tanto più interessante se consideriamo l’idea che la psichiatria è l’unica disciplina medica che tenta di trattare un’astrazione concettuale – vale a dire la mente umana – oltre agli organi e ai processi fisiologici. Sebbene la psichiatria molecolare fornisca alcune informazioni sul meccanismo della malattia mentale, i fattori psicosociali esterni che influenzano il comportamento umano non rientrano nel suo ambito di applicazione.

Alcuni ricercatori continuano a giustificare la necessità di studi cognitivi invasivi sugli animali (in particolare il primato non umano) sulla base del fatto che gli studi sui singoli neuroni non sono fattibili nell’uomo.  Questo non è più il caso, poiché l’attività del singolo neurone può ora essere studiata in pazienti con malattia di Parkinson sottoposti a stimolazione cerebrale profonda e in pazienti con epilessia in cui le sonde dell’elettrodo vengono utilizzate per identificare i focolai epilettici. Dobbiamo riconciliarci con il fatto che il livello di dettaglio che è stato raggiunto nello studio del cervello del macaco non sarà probabilmente mai raggiunto negli studi sul cervello umano.

Empatia in psichiatria

È urgente riconoscere il ruolo dell’empatia nella scienza. L’inclusione dell’empatia come principio fondamentale è particolarmente importante in psichiatria e psicologia, come antidoto alla visione meccanicistica della malattia e alla sottovalutazione o addirittura all’ignoranza delle componenti psicologiche e spirituali. I ricercatori animali sono stati tradizionalmente avveduti nell’includere qualsiasi nozione di empatia nel loro lavoro, per paura di essere stigmatizzati come antropomorfi.

Al contrario, alcuni ricercatori hanno espresso apertamente il conflitto morale che affrontano quando usano i primati non umani negli esperimenti.  Questi ricercatori occasionalmente riconoscono gli effetti molto negativi della separazione familiare, dell’isolamento e della noia, oltre al dolore e alla sofferenza inflitti agli animali durante gli esperimenti.

Diversi studi hanno indicato che le specie di mammiferi, in particolare lo scimpanzé, hanno un senso di sé e consapevolezza di sé.  Ciò ha portato alcuni scienziati, in particolare i comportamentisti, a suggerire che a questi animali dovrebbe essere garantita una protezione speciale da dolore, sofferenza e incarcerazione.  Inoltre, studi su altre specie di mammiferi, inclusi topi e ratti, suggeriscono che posseggano anche consapevolezza di sé e qualità “umane” ancora più sottili associate all’empatia e alla gioia sociale. Tutte queste prove empiriche indicano la necessità di abbracciare un paradigma di “massima preoccupazione per la scienza”.

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